蜜雪兒威廉斯是家中五個孩子的老大，父親是美國期貨交易界的名人。威廉斯高中畢業後，在父母不支持其決定的情況下，毅然孤身踏上演藝之路。1995年的知名驚悚片《異種》Species是她演出的第一部電影。1997年，又通過嚴格的面試，獲得了與蜜雪兒菲佛（Michelle Pfeiffer）聯合演出家庭倫理片《褪色天堂》。1998年，與潔美李寇蒂斯（Jamie Lee Curtis）合演了大尺度的恐怖片《H2O抓鬼節》。這幾部影片讓好萊塢看到了這位新人的實力。1998年的電視影集「戀愛世代」Dawson's Creek則讓美國一般觀眾認識了這位迅速成長的新星。此劇一共播映了三年，這期間，威廉斯還演出了一系列的獨立電影。其中包括與克絲汀鄧斯特（Kirsten Dunst）合演的喜劇片《白宮也瘋狂》、與克莉絲汀娜蕾琪（Christina Ricci）合演的社會問題劇《少女初體驗》。2003年，威廉斯獲得了生平第一個重要的表演獎肯定，她以喜劇片《下一站，幸福》The Station Agent中的精彩演出，獲得了含金量極高的演員工會獎提名。2005年，25歲的威廉斯終於獲得了表演事業的巨大成功，她因為在《斷背山》中扮演希斯萊傑（Heath Ledger）的妻子，而獲得了美國奧斯卡、英國奧斯卡以及美國金球獎最佳女配角的三項提名。這部影片也奠定了威廉斯絕對實力派女演員的地位。近年來，威廉斯始終活躍在獨立電影界，2007年威尼斯影展的焦點片《搖滾啟示錄》、2008年的女孩尋夢片《溫蒂與露西》都展現出了她愈發成熟的演技。2010年馬丁史柯西斯（Martin Scorsese）的《隔離島》雖然她戲份不多，卻是讓人難以忘懷的驚鴻一瞥，同年她在《藍色情人節》中與雷恩葛斯林演對手戲，讓她二度獲得了奧斯卡最佳女主角獎提名。之後蜜雪兒威廉斯演出電影作品演技更是越趨純熟，2011年演出《夢露與我的浪漫週記》飾演夢露一角讓她獲獎無數，更一舉奪下金球獎最佳音樂及喜劇類電影女主角獎座以及第三度的奧斯卡最佳女主角提名肯定。精準的選片是蜜雪兒威廉斯最聰慧的地方，除了上述的演出作品外，包含2012年演出莎拉波莉執導的《愛我，還是他》；以及2016年的《海邊的曼徹斯特》都佐證了她的眼光。

蜜雪兒威廉斯自進入演藝界以來，除了史柯西斯去年的《隔離島》，清一色演出的全是小成本獨立影片。二○○五年的《斷背山》是這一系列佳片中最璀璨的一顆明珠。她在片中飾演男同志希斯萊傑的妻子。雖然戲份不多，但卻顯現出美國六○年代家庭婦女保守又叫人憐憫的一面。李安曾經給了威廉斯很精確的評價：「蜜雪兒的臉相很奇特，我覺得把她放在美國任何一個時代都可以。而且她的臉型跨度很大，母親、少女都適宜。她在《斷背山》中的精彩表現絲毫不遜於兩位男演員。」不過，威廉斯本人更喜歡的倒是另一部默默無聞的影片《溫蒂與露西》，該片敘述帶著愛犬露西前往阿拉斯加尋夢的溫蒂，車子在半路拋錨，受困在一個偏僻的小鎮，為此她鋌而走險盜取狗糧，卻被抓個正著。威廉斯在片中飾演溫蒂，由於對此角色過度的喜愛，她付出了極大的心力。比如因為擔心自己過於漂亮，影片拍攝期間的兩個星期，不洗頭不化妝，甚至沒有刮腿毛和清洗手指甲。而在片中她扮演是一位比她實際年齡小了近十歲的女孩，導演凱莉瑞哈特（Kelly Reichardt）起初還有些擔心，但看了威廉斯的定妝照後徹底放了心：「蜜雪兒實在是一位不可思議的演員，我覺得她的潛力遠遠沒有被開挖出。」影片上映之後，美國媒體也眾口一詞地認為威廉斯的「自然洗練」的演技讓此片爆發出新浪潮時期影片的風采。

威廉絲最近演出肯尼斯洛勒根的《海邊的曼徹斯特》，與凱西艾佛列克演對手戲。她的演出獲得奧斯卡獎、金球獎、演員工會獎、英國奧斯卡獎與廣播影評人協會獎的「最佳女配角提名」。她還獲得了重要影評團體的獎項肯定，包括芝加哥影評人協會、弗羅里達影評人協會、美國影評人協會、多倫多影評人協會、紐約影評人協會、溫哥華影評人協會以及聖地牙哥影評人協會。

舞台劇方面，威廉絲最近的百老匯作品，是大衛哈洛爾的奧利弗獎得獎作品《黑鳥》，主演的還有傑夫丹尼爾，由Joe Mantello執導，Scott Rudin製作。她對Una的詮釋獲得東尼獎的提名。她的百老匯初登場是《Cabaret》中的Sally Bowles，由Roundabout Theatre Company製作。她之前的舞台劇作品包括有外百老匯的作品像是Mike Leigh的《Smelling a Rat》與Tracy Letts的《Killer Joe》，以及Williamstown Theatre Festival製作的《The Cherry Orchard》。

蜜雪兒威廉斯在2004年拍攝電影《斷背山》時與男主角希斯萊傑傳出戀情並開始交往，兩人並擁有一名女兒，不過2007年9月他們倆結束了三年的戀情。2008年因希斯萊傑藥物過量突然猝世後，常處於鎂光燈下的母女二人成為了媒體和狗仔隊的追逐對象。